Вскоре после Пинсона на побережье Бразилии (21 апреля 1500 года) побывала экспедиция заклятого врага Испании. То была экспедиция португальских моряков, отправленных из Лиссабона их монархом Мануэлем I Счастливым 9 марта 1500 года для повторения успешного плавания Васко да Гама в Индию. Командовал эскадрой в 12 кораблей с полутора тысяч моряков и солдат португальский дворянин Педру Альвариш Кабрал (1460—1526). Посещение Америки вовсе не входило в его планы, но вмешалась природа. Буря, сильные ветры и морское течение занесли флотилию Кабрала далеко на запад, в сторону от предполагаемого маршрута вдоль западного побережья Африки. Не подозревающий, что перед ним материк Америки, Педру Кабрал торжественно объявил «открытый» им «остров» владением португальской короны. В результате, несмотря на приоритет испанцев, они раньше побывали в Бразилии, и по иронии судьбы Бразилия стала португальской, а не испанской колонией. Название происходит от имени мифического острова Бразил, средневековые тракты и карты помещали этот остров в западной части Атлантического океана.
Захватив к концу первого десятилетия XVI века почти все острова Карибского моря (Пуэрто-Рико, Эспаньела, Куба и др.), испанцы начали их заселение и проникновение вглубь необъятного материка.
3 марта 1513 года флотилия из трех кораблей губернатора острова Пуэрто-Рико, знатного кастильского дворянина дона Хуана Понсе де Леона взяла курс на север. Благополучно пройдя через Багамский архипелаг, она обнаружила на горизонте неведомую землю. Так был открыт полуостров Флорида (Северная Америка), а затем и мощное атлантическое течение Гольфстрим. Последующие попытки Понсе де Леона освоить Флориду оказались безуспешными: враждебные индейцы дали решительный отпор иноземцам и раненый губернатор вскоре умер на Кубе.
В 1517 году Франсиско Эрнандес де Кордоба открывает часть побережья полуострова Юкатан. Племянник губернатора Кубы Диего Веласкеса – Хуан де Грихальва – идет дальше: исследует все побережье Юкатана в 1518 году. А после разгрома ацтекской империи Эрнандо Кортесом наступает черед других центральноамериканских территорий. В 1521—1522 годах Гонсало де Сандоваль покоряет индейцев сапотеков в Оахаке; де Олид захватывает Мичоакан и Халиско, образовав испанскую колонию Новая Галисия. В это время сам Эрнандо Кортес совершает легендарный поход через непроходимые джунгли в Гондурас, а его ветеран Педро де Альварадо в Гватемалу. В 1527—1546 годах Франсиско де Монтехо, другой сподвижник Эрнандо Кортеса, покоряет юкатанских майя. В начале 30-х годов XVI века победитель ацтеков Кортес лично открывает Калифорнийский залив и полуостров Нижняя Калифорния. Так с покорением Мексики и Центральной Америки определяется судьба юга США.