».
В это время Боттичелли становится известным и как портретист. Наиболее значительны «Портрет неизвестного с медалью Козимо Медичи» (1474‒1475), а также портреты Джулиано Медичи и флорентийских дам.
В 1476 году умирает Симонетта Веспуччи, по версии ряда исследователей ‒ тайная любовь и модель целого ряда картин Боттичелли. Её образ переходил у художника из картины в картину. Сам Боттичелли никогда не был женат.
Быстро распространявшаяся слава Боттичелли вышла за пределы Флоренции. С конца 1470-х годов художник получает многочисленные заказы. «И тогда он завоевал себе… во Флоренции и за её пределами такую славу, что папа Сикст IV, построивший капеллу в своём римском дворце и пожелавший расписать её, распорядился поставить его во главе работы».
В 1481 году папа Сикст IV призвал Боттичелли в Рим. Вместе с Гирландайо, Росселли и Перуджино Боттичелли украсил фресками стены папской капеллы в Ватикане, которая известна как Сикстинская капелла. После того как в 1508‒1512 годах потолок и алтарную стену при Юлии II распишет Микеланджело, она обретёт всемирную славу. Боттичелли создал для капеллы три фрески: «Наказание Корея, Дафна и Авирона», «Искушение Христа» и «Призвание Моисея», а также 11 папских портретов.
Самое известное и самое загадочное произведение Боттичелли ‒ «Весна» (Primavera) (1482). Картина вместе с «Палладой и кентавром» (1482‒1483) Боттичелли и «Мадонной с Младенцем» неизвестного автора предназначалась для украшения флорентийского дворца Лоренцо ди Пьерфранческо, представителя семейства Медичи.
В 1483 году флорентийский купец Антонио Пуччи заказал Боттичелли четыре картины вытянутого формата со сценами любовной истории из «Декамерона» Боккаччо о Настаджио дельи Онести.
Теме любви посвящена картина «Венера и Марс» (около 1485). Также около 1485 года Боттичелли создаёт прославленное полотно «Рождение Венеры». Это полотно отличает творчество Сандро Боттичелли от манеры его современников. В 1480–1490 годах Боттичелли выполняет серию иллюстраций пером к «Божественной комедии» Данте. Религиозные работы Боттичелли этого времени «Поклонение волхвов» (1478‒1482), «Мадонна с Младенцем на троне» (алтарь Барди) (1484), «Благовещение» (1485) являются высшими творческими достижениями живописца.
В начале 1480-х годов Боттичелли создал «Мадонну Магнификат» (1481‒1485), картину, прославленную уже при жизни художника. С этой картины впоследствии делались многочисленные копии. В 1483 году вместе с Перуджино, Гирландайо и Филиппино Липпи он расписывает фрески на вилле Лоренцо Великолепного близ Вольтерры.