В начале 1480-х годов Боттичелли создал «Мадонну Магнификат» (1481‒1485), картину, прославленную уже при жизни художника. С этой картины впоследствии делались многочисленные копии. В 1483 году вместе с Перуджино, Гирландайо и Филиппино Липпи он расписывает фрески на вилле Лоренцо Великолепного близ Вольтерры.
Около 1487 года Боттичелли пишет «Мадонну с гранатом». Мадонна держит в руке гранат, являющийся христианским символом (в руке у Мадонны Рафаэля первоначально вместо книги тоже был гранат).
В 1490 году во Флоренции появляется доминиканский монах Джироламо Савонарола, в проповедях которого звучал призыв к покаянию и отказу от грешной жизни. Боттичелли был заворожён этими проповедями, и даже, согласно легенде, наблюдал, как жгут его картины на костре тщеславия. С этих пор стиль Боттичелли резко изменяется, он становится аскетичным, гамма красок теперь сдержанная, с преобладанием тёмных тонов.
Новый подход художника к созданию произведений хорошо виден в «Короновании Марии» (1488‒1490), «Оплакивании Христа» (1490) и ряде изображений Мадонны с Младенцем. Портреты, созданные художником в это время, например, портрет Данте (около 1495), лишены пейзажных или интерьерных фонов.
В 1498 году Савонарола был схвачен, обвинён в ереси и приговорён к смерти. Эти события глубоко потрясли Боттичелли.
В 1500 году он создаёт «Мистическое Рождество», единственное подписанное и датированное им произведение. Среди последних немногочисленных работ художника этого периода – сцены из историй римлянок Виргинии и Лукреции, а также сцены из жизни Св. Зиновия.
Боттичелли «отошёл от работы и, в конце концов, постарел и обеднел настолько, что, если бы о нём не вспомнил, когда ещё был жив, Лоренцо деи Медичи, а за ним и друзья его, и многие состоятельные люди, поклонники его таланта, он мог бы умереть с голоду».
17 мая 1510 года, на 66-м году жизни, Сандро Боттичелли скончался. Живописец был похоронен на кладбище церкви Всех Святых во Флоренции.
Крупнейший представитель венецианской школы эпохи Высокого и Позднего Возрождения Тициан Вечеллио ‒ таково полное имя художника ‒ родился в итальянском городке Пьеве-ди-Кадоре. О точном годе рождения мастера до сих пор идут споры: если исходить из разных источников, Тициан появился на свет в период с 1488 по 1490 годы. Кроме того, сохранилось письмо Тициана испанскому монарху Филиппу II, в котором уже пожилой художник называет годом своего рождения 1474-й. Однако наиболее вероятными датами признаны 1488 и 1490 годы.