Ojciec Mayera Amschela, Amschel Moses Rothschild, prowadził sklep z drobnymi towarami i kantorem walutowym w Judengasse na Judengasse. Syn najpierw uczył się w żydowskiej szkole podstawowej na Judengassie. Przypuszczalnie zamierzając zostać rabinem, wstąpił następnie do szkoły talmudycznej w Fürth. Porzucił studia w 1756 roku z powodu przedwczesnej śmierci rodziców. Został wysłany na kilka lat do Hanoweru, gdzie pracował w firmie Wolfa Jakoba Oppenheima. Należał do rozgałęzionej rodziny Oppenheimów, której jeden z członków rodziny mieszkał wówczas w Bonn i był jednym z dworzan Klemensa Augusta Bawarskiego. Dworzanie byli samozatrudnionymi kupcami, którzy dostarczali różne luksusy dworom szlacheckim, negocjowali dla nich transakcje finansowe lub udzielali im pożyczek. W zakres działalności dworzan, często Żydów, wchodziło również nabywanie antycznych monet i innych przedmiotów kolekcjonerskich do Książęcych sejfów rarytasów.
Po powrocie do Frankfurtu Mayer Amschel założył własną firmę około 1764 roku, gdy miał dwadzieścia lat, w Judengasse jako handlarz monetami i banknotami. W Hanowerze poznał kolekcjonera monet generała von Estorfa i dzięki tej relacji Mayer Amschel Rothschild był w stanie wielokrotnie sprzedawać monety mennicy dziedzicznego księcia, a później elektora Wilhelma Hesji w Hanau. W 1769 roku Mayer złożył amschelowi wniosek o nadanie mu tytułu nadwornego faktorysty, który został później przyznany. W dniu 21 września 1769 r.był w stanie umieścić przed swoim sklepem tablicę z herbem Hesji-Hanau i napisem ma Rothschilda, dostawcy dworu Jego Wysokości, dziedzicznego księcia Wilhelma Hesji, hrabiego Hanau. Chociaż tytuł ten nie był związany z żadnymi szczególnymi prawami, był prestiżowym punktem odniesienia dla klientów.
29 sierpnia 1770 Mayer poślubił Amschelę Gutla Schnappera (ur. 23 sierpnia 1753; zm. 7 maja 1849), 17-letnią córkę Wolfa Salomona Schnappera, jednego z dworzan Księstwa Sachsen-Meiningen. Gatl Schnapper wniosła do małżeństwa zaaranżowany posag w wysokości 2400 florenów, mniej więcej odpowiadający rocznemu dochodowi jej męża. W latach 1771-1792 para miała w sumie dwadzieścia dzieci, z których pięciu synów i pięć córek osiągnęło pełnoletność. Rosnące dochody umożliwiły rodzinie, która również rosła, zakup w 1785 roku Domu zum Grunschild, jednego z największych domów na Judengasse. Stał się rodowym domem dynastii Rothschildów.