Желтуха была источником серьёзного беспокойства для древних людей и вызывала страх и ненависть. В V веке до новой эры Гиппократ описал связь желтухи с болезнью печени, указал на связь болезней печени с асцитом, предложил для лечения асцита парацентез и первым прокомментировал цирроз печени: по его мнению, плохим признаком было сочетание желтухи с твёрдой печенью.
Труды под названием «Corpus Hippocraticum» были созданы не только Гиппократом. Множество врачей, живших в разное время, приняли участие в составлении этого труда. Одной из центральных доктрин этого манускрипта является теория «четырёх жидкостей», суть которой состоит в том, что здоровье человека определяется гармоничным соотношением 4 жидкостей – крови (sanguis), жёлтой желчи (сholer), слизи (flegma) и чёрной желчи (melаncholy), а качественные изменения хотя бы одной из жидкостей приводит к болезни. Лечение преследует цель восстановления жизненного баланса – «dietetics» (отсюда произошло слово «диета»). Превалирование какой-либо из жидкостей определяет особенности характер человека. Именно с тех времён до наших дней дошли такие термины, как «холерик», «сангвиник», «флегматик», «меланхолик», которые широко используются не только в художественной и популярной литературе, но и в современных медицинских изданиях, рассчитанных на специалистов.
Врачи той эпохи уже применяли метод ощупывания (пальпации) живота с целью диагностики состояния печени, который является одним из основных методов современного врачебного физического обследования. Эскулапам тех времён были известны основные симптомы заболеваний печени: желтуха, водянка, обесцвеченный кал, лихорадка, кожный зуд, урчание в животе, боль в области печени. Они умели диагностировать эхинококкоз печени и вскрывать абсцессы печени посредством «раскалённого докрасна ножа», впервые внедрив широко используемый в современной хирургической практике метод термокоагуляции.
Сравнительная анатомия и физиология, предложенные и развитые Аристотелем, положили начало новой эпохе в системе знаний о печени (384–382 годы до новой эры). Заслугой Аристотеля является детальное изучение и описание внепеченочных желчных протоков, критика концепции Гиппократа касательно главенствующей роли желчи в организме, вызывающей заболевания. Именно Аристотель впервые выделил портальную вену и разделили печёночные вены и артерии, ввёл термин «аорта», правильно определил роль печени в процессе переваривания пищи, а также очистке крови от вредных веществ.