Больших успехов добились персы на юге. В 570 г. они захватили Йемен (на юго-востоке Аравии) и вытеснили оттуда эфиопов – союзников Византии. Захват Йемена обеспечивал Сасанидам господство над морскими и отчасти сухопутными путями транзитной торговли из Индии на Запад, что имело крайне важное значение для персидского государства.
В 605 г. в ходе новой войны с Византией персидские войска вторглись в Армению, заняли Месопотамию и двинулись через Малую Азию к Константинополю. Они захватили Халкедон на азиатском берегу Босфора. Но у персов не оказалось судов для переправы, так что от осады Константинополя им пришлось отказаться.
А тем временем другая персидская армия вторглась в Сирию и Палестину, где в 614 г. захватила Иерусалим. Сасанидские войска впервые появились в Африке и завладели Нижним Египтом. Но в 622 г. византийские войска перешли в контрнаступление в Малой Азии и на Кавказе. В 627 г. они вступили в Азербайджан, взяли его столицу Ганзак и некоторое время удерживали Ктесифон.
В конце 80‐х годов VI века часть персидской знати во главе с Бахрамом Чобеном (Деревянным) подняла восстание против центральной власти. Бахрам с войсками вступил в Ктесифон и объявил себя царем. Сасанидский шахиншах Хозров II обратился за помощью к Византии, пообещав взамен уступить ей территории на западе Сасанидского государства. Мятежники в Ктесифоне не выдержали совместного удара византийских, армянских и оставшихся верными Хозрову персидских войск и были разбиты.
В 634 г. на персидское государство напали арабы. В 637 г. в битве при городе Кадисии против арабов выступили главные силы персидского государства, объединенные в так называемую «великую армию Рустема». Однако ни численное превосходство персов, ни их боевые слоны не смогли остановить натиска арабских войск. Битва при Кадисии решила судьбу столицы Сасанидского государства – Ктесифон был сдан без боя. Там арабы захватили несметные сокровища. Каждый участник похода получил по 12 тысяч дирхемов. Всего было роздано добычи примерно на 900 млн дирхемов.
В 636 г. между Хирой и Ефратом арабы построили город Куфу, куда перенесли резиденцию главнокомандующего и наместника завоеванных областей. Хотя Ктесифон и был большим городом, центром политической и экономической жизни Сасанидского государства, завоеватели так и не решились в нем обосноваться.