• вторая – медленная фаза.
Во время начальной фазы распределения препараты накапливаются в обильно перфузируемых органах (мозг, печень, почки, сердце). Затем наступает медленная фаза перераспределения МА, которую в свою очередь можно разделить на две подфазы:
– поступление препаратов в ткани с низкой скоростью кровообращения – скелетные мышцы, жировую ткань и т.д.,
– процессы метаболизма и экскреции, которые начинают вносить определенный вклад в снижение концентрации препаратов в плазме крови.
Отмечено, что длительность медленной фазы у лидокаина и мепивакаина практически одинакова, а у прилокаина она значительно короче, что объясняется его быстрым метаболизмом. Период полувыведения этидокаина во время медленной фазы значительно меньше, чем бупивакаина, что определяется более медленной биотрансформацией последнего.
Самое большое количество МА в течение длительного срока сохраняется в скелетных мышцах, что связано с их относительно большой массой и низкой скоростью кровообращения. Отмечается, что в жировой ткани возможна кумуляция местных анестетиков.
Большое значение имеет способность МА проникать через плаценту. Считается, что основным механизмом прохождения МА через плацентарный барьер является пассивная диффузия. Скорость и степень диффузии значительно отличаются у различных препаратов. Показано, что чем выше степень связывание МА с белками плазмы крови, тем ниже их содержание в пупочной вене плода. Например, бупивакаин и этидокаин имеют высокую степень связывания с белками плазмы крови (95% и 94%, соответственно) и соотношение количества ЛС в пупочной крови к содержанию в крови матери низкое (в среднем 0,36 и 0,25, соответственно).
Метаболизм. Производные сложных эфиров в основном гидролизуются в плазме крови при участии бутирилхолинэстеразы, и в меньшей степени – тканевыми эстеразами, в том числе печеночными. Скорость гидролиза различных препаратов неодинакова и составляет:
• 4,7 мкмоль/мл, час. – у хлорпрокаина,
• 1,1 мкмоль/мл, час. – у прокаина гидрохлорида,
• 0,3 мкмоль/мл, час. – у тетракаина гидрохлорида.
Поэтому период их полувыведения из плазмы крови равен нескольким минутам. Например, этот показатель для прокаина гидрохлорида и хлорпрокаина составляет менее одной минуты.
Биотрансформация производных сложных амидов осуществляется микросомальными ферментами (система цитохрома Р-450 печени) печени, а также других органов, например, почек. Основными реакциями, при участии которых происходит метаболизм МА, являются деалкилирование и гидролиз амидной связи. Скорость гидролиза амидной связи у препаратов различна и увеличивается в следующей последовательности: