Очередная попытка подавить гликолиз сводится к воздействию на пируватдегидрогеназный ферментативный комплекс (ПДГ), от активности которого зависит судьба пирувата (либо превращение его
в ацетил-КоА, либо восстановление пирувата в лактат). Киназа пируватдегидрогеназного ферментативного комплекса фосфорилирует и тем самым ингибирует работу этого ферментативного комплекса. Ингибитор киназы ПДГ, дихлороацетат, используется для лечения лактат-ацидоза, повышая образование из пирувата ацетил-КоА, который поступает в цикл Кребса. Тем самым обеспечивается переключение энергетического метаболизма от
гликолиза к окислительному фосфорилированию. Не удивительно, что дихлороацетат угнетает пролиферацию раковых клеток и повышает их гибель путем апоптоза.
К сожалению, метаболическая картина энергообеспечения опухолей усложняется наличием межклеточного лактатного шаттла и обратного
эффекта Варбурга. Так, лактат, образуемый опухолевыми клетками,
находящимися на значительном удалении (более 70-100 микрон) от кровеносных сосудов, то есть в условиях гипоксии, может использо-
ваться в качестве «метаболического топлива» путем его окислительного метаболизма в опухолевых клетках, находящихся вблизи кровеносных сосудов. Также при исследовании
метаболического профиля неопластических эпителиальных клеток и ассоциированных с ними фибробластов (клеток стромы опухоли) обнаружено, что эпителиальные раковые клетки секретируют пероксид водорода в концентрации, способной вызвать окислительный стресс в соседних клетках опухолевой стромы. В свою очередь, это индуцирует в этих клетках гликолиз и аутофагию, которая может способствовать выживанию опухолевых клеток в условиях недостатка энергии.
«Адаптивное коварство» рака не перестает изумлять: в его распоряжении – прекрасный альтернативный энергосубстрат. Это – глутамин. Оказывается, клетки злокачественных опухолей потребляют значительно больше глутамина, чем нормальные клетки. Метаболизм глутамина используется для восполнения уровня промежуточных продуктов ЦТК (анаплероз), что обеспечивает опухолевые клетки субстратами, необходимыми для их деления. Метаболизм глутамина связан с тремя ферментами: глутаминазой, глутаматдегидрогеназой и аспартатаминотрансферазой. После поступления глутамина в клетку фермент глутаминаза превращает его в глутамат, который либо дезаминируется в альфа-кетоглутарат (интермедиат ЦТК), либо переаминируется в аспартат, используемый для биосинтеза нуклеотидов. Интересно, что полифенольное соединение, выделенное из лиcтьев зеленого чая (эпигаллокатехина галлат), обладает рядом фармакологических эффектов, одним из которых является как раз ингибирование глутаматдегидрогеназы.