1541
–– Де Сото, ранее достигший реки Алабамы, 8 мая первым из европейцев вышел на берег реки Миссисипи. Он переправился через Миссисипи и продолжил двигаться на запад, выйдя в долину реки Арканзас. Далее маршрут лежал через земли современных Арканзаса, Оклахомы и Техаса. Подхватив во время суровой зимы лихорадку, повернул обратно и умер в Луизиане 21 мая следующего года. На смертном одре де Сото назначил новым главнокомандующим Луиса де Москосо Альварадо. Поскольку де Сото внушал индейцам, что он бессмертный бог солнца, членам его экспедиции пришлось устроить тайные похороны: завернули тело умершего командира в одеяло, гружённое песком, и ночью бросили в Миссисипи. Его спутники вернулись в Мексику.
1542
–– 24 июня Хуа́н Родри́гес Кабри́льо возглавил экспедицию, состоящую из трёх кораблей, которая отправилась из порта Барра-де-Навидад на поиски легендарного пролива Аниан. Команда Кабрильо состояла из моряков, солдат, индейцев, африканских рабов, а также священников. Он командовал экспедицией с корабля «Сан-Сальвадор», который был флагманом экспедиции, и который он построил сам. 3 сентября корабли достигли южной оконечности Калифорнийского полуострова. 28 сентября армада зашла в залив Сан-Диего. Кабрильо описывает бухту как «очень хороший и безопасный порт» и называет место "Сан-Мигель" в честь святого. Шесть дней спустя он продолжает своё исследование в водах, неизвестных европейцам. 6 октября в Сан-Педро (Порт Лос-Анджелеса) и 9 в Санта-Монике; Оба города в настоящее время являются частью столичного города Лос-Анджелеса. Дойдя до 40° с. ш. (на уровне мыса Мендосино), повернули обратно. В ходе экспедиции были установлены контакты с индейцами племени чумашей. В стычке с индейцами Кабрильо был ранен и скончался на острове Санта-Каталина.
1543
–– 18 февраля испанский флот снова направляется на север под командованием Бартоломе Феррело. При благоприятном ветре они достигают мыса Мендосино 1 марта, названного в честь первого наместника Новой Испании Антонио де Мендоса и Пачеко, спонсора экспедиции. Мыс Мендосино находится недалеко от северной границы нынешнего штата Калифорния, поэтому вполне вероятно, что экспедиция пересекла границы и достигла соседнего штата Орегон. Из-за плохой погоды штурман Бартоломе Феррело не смог продолжить путешествие дальше на север, поэтому они вернулись на остров Сан-Мигель, куда они прибыли 5 марта. Оттуда экспедиция отправилась обратно в Барра-де-Навидад, прибыв 14 апреля.