Первое время работа в Музее не удовлетворяла молодого специалиста. Пустые залы, иногда залитые дождевой водой, казались ей мрачными и, по ее словам, напоминали «каменный мешок». Антонова думала вскоре найти другое место работы, но постепенно привыкла и включилась в жизнь Музея. Как раз в это время из эвакуации начали возвращаться экспонаты. Ровно через месяц после прихода Антоновой в Музей была объявлена Победа в Великой Отечественной войне. Ирина Александровна вспоминает о той радости, что охватила работников Музея, да и всех москвичей, о том, как их отпустили в тот день с работы и как гуляла столица – люди ходили к посольствам стран-союзниц: Америки, Англии, Франции, – выходили на Красную площадь, обнимались друг с другом и вместе плакали.
В 1947 году Ирина Антонова вышла замуж. Ее супругом стал Евсей Иосифович Ротенберг, в будущем видный искусствовед. В браке они проживут шестьдесят четыре года. У них родится сын Борис, инвалид детства.
Долгое время Антонова не занимала в Музее каких-либо руководящих должностей, однако в 1961 году именно ее назначили новым директором ГМИИ. По словам Ирины Александровны, ее кандидатуру предложил Борис Виппер, под непосредственным руководством которого она работала. Подобное выдвижение смутило Антонову, она взяла некоторое время на размышление, но в итоге решила рискнуть. Назначение утвердила тогдашний министр культуры Екатерина Фурцева.
На новом посту быстро проявились лидерские качества Антоновой и присущий ей организаторский талант. Как было сказано, именно при ней началась особенно активная выставочная деятельность, а также прошла реорганизация Музея – уменьшение числа слепков, увеличение количества картин.
В 1974 году в Музее прошла выставка картины Леонардо «Мона Лиза», о которой шла речь выше.
Годом ранее в Пушкинский заехал не менее примечательный гость – Марк Шагал. В ГМИИ великого художника больше всего заинтересовали рисунки Анри Матисса. Примечательно, что после смерти Шагала в советской прессе появился только один некролог – за авторством Ирины Антоновой.
Во время директорства Антоновой в ГМИИ в разные годы прошли выставки «Москва – Париж», «Москва – Берлин», «Россия – Италия», «Модильяни», «Тёрнер», «Пикассо» и многие другие.
Особенно сложной по ряду причин стала выставка «Москва – Париж». Организована она была при участии Франции. С показом экспонатов в Париже проблем не возникло. Но вот когда выставку предстояло принять в Советском Союзе, крупные музеи Москвы и Ленинграда отказались предоставлять под нее помещения. Директор Третьяковки на совещании даже заявил, что выставка окажется в галерее «только через его труп». Тогда слово взяла Ирина Антонова и предложила разместить картины в Пушкинском музее (добавив, что при таком раскладе труп не понадобится).