В первые годы существования СССР количество экспонатов Музея увеличилось в пятьдесят раз. Не последнюю роль в этом сыграла национализация частных коллекций – Г. Брокара, С. Н. Китаева, Д. И. Щукина. В дальнейшем коллекция Музея продолжит разрастаться за счет произведений, переданных из других музейных собраний (например, из Румянцевского музея и Государственного Эрмитажа). Среди наиболее значимых экспонатов окажутся картины Рембрандта, Пуссена, Мурильо и других великих живописцев.
К сожалению, параллельно будет идти и обратный процесс – продажа шедевров из музеев СССР за рубеж. Так, в 1930 году в коллекции ГМИИ окажется «Венера перед зеркалом», привезенная в Москву из Эрмитажа. Однако в скором времени картину великого Тициана продадут Национальной галерее искусств Вашингтона. Добавим к этому, что за счет собраний ГМИИ и Эрмитажа на протяжении многих десятилетий пополнялись коллекции различных музеев Советского Союза.
В 1932 году Государственный музей изящных искусств превратился в Государственный музей изобразительных искусств. Видимо, словосочетание «изящные искусства» слишком отдавало манерностью дореволюционной культуры. А в 1937-м, в год столетия гибели А. С. Пушкина, Музею присвоили имя великого русского поэта. С тех пор ничто в наименовании Музея уже не менялось, однако жизнь его по-прежнему не стояла на месте.
Наиболее драматичными в истории Музея стали годы Великой Отечественной войны.
На следующий день после нападения гитлеровской Германии на Советский Союз в кабинете директора Музея прошло экстренное совещание относительно эвакуации экспонатов. В скором времени, 2 июля, слепки и картины начали переносить в подвал. К эвакуации готовились в обстановке секретности, упаковать ценности надлежало в кратчайшие сроки. Первую партию наиболее ценных экспонатов перевезли на поезде в Новосибирск. Еще одна часть музейного собрания отправилась в Соликамск – подальше от приближающейся к Москве линии фронта.
Ряд слепков, самые крупные предметы коллекции, остались стоять в залах. «Давид» Микеланджело, конные статуи кондотьеров Коллеони и Гаттамелаты, Фарнезский бык и другие экспонаты были защищены деревянными щитами. Фотографии той поры запечатлели опустевшие музейные пространства с величественными изваяниями, словно оставленными сторожить Музей от неприятеля.