В 1867 г., защитив диссертацию об эмбриональном развитии рыб и ракообразных, Мечников получил докторскую степень Санкт-Петербургского университета, где затем преподавал зоологию и сравнительную анатомию в течение последующих шести лет. В составе антропологической экспедиции он поехал к Каспийскому морю, в район проживания калмыков, для проведения антропометрических измерений, характеризующих калмыков как представителей монголоидной расы. По возвращении Мечников был избран доцентом Новороссийского университета в Одессе. Расположенная на берегу Черного моря, Одесса была идеальным местом для изучения морских животных. Мечников пользовался любовью студентов, однако растущие социальные и политические беспорядки в России угнетали его. Вслед за убийством царя Александра II в 1881 г. реакционные действия правительства усилились, и Мечников, подав в отставку, переехал в Мессины (Италия).
«В Мессине, – вспоминал он позднее, – совершился перелом в моей научной жизни. До того зоолог, я сразу сделался патологом». Открытие, круто изменившее ход его жизни, было связано с наблюдениями за личинками морской звезды. Наблюдая за этими прозрачными животными, Мечников заметил, как подвижные клетки окружают и поглощают чужеродные тела, подобно тому, как это происходило при воспалительной реакции у людей. Если чужеродное тело было достаточно мало, блуждающие клетки, которые он назвал фагоцитами (от греческого phagein – «есть»), могли полностью поглотить пришельца.
Мечников был не первым ученым, наблюдавшим, что лейкоциты у животных пожирают вторгшиеся организмы, включая бактерии. В то же время считалось, что процесс поглощения служит главным образом для распространения чужеродного вещества по всему телу через кровеносную систему. Мечников придерживался иного объяснения, так как смотрел на происходящее глазами эмбриолога. У личинок морских звезд подвижные фагоциты не только окружают и поглощают вторгшийся объект, но также резорбируют и уничтожают другие ткани, в которых организм более не нуждается. Лейкоциты человека и подвижные фагоциты морской звезды эмбриологически гомологичны, так как происходят из мезодермы. Отсюда Мечников сделал вывод, что лейкоциты, подобно фагоцитам, в действительности выполняют защитную, или санитарную, функцию. Далее он продемонстрировал деятельность фагоцитов у прозрачных водяных блох. «Согласно этой гипотезе, – писал впоследствии Мечников, – болезнь должна рассматриваться как борьба между патогенными агентами – поступившими извне микробами – и фагоцитами самого организма. Излечение будет означать победу фагоцитов, а воспалительная реакция будет признаком их действия, достаточного для предотвращения атаки микробов». Однако идеи Мечникова в течение ряда лет не воспринимались научной общественностью.