В 1886 г. Мечников вернулся в Одессу, чтобы возглавить вновь организованный Бактериологический институт, где он изучал действие фагоцитов собаки, кролика и обезьяны на микробы, вызывающие рожистое воспаление и возвратный тиф. Его сотрудники работали также над созданием вакцин против холеры кур и сибирской язвы овец. Преследуемый жаждущими сенсаций газетчиками и местными врачами, упрекавшими Мечникова в отсутствии у него медицинского образования, он вторично покидает Россию в 1887 г. Встреча с Луи Пастером в Париже привела к тому, что великий французский ученый предложил Мечникову заведовать новой лабораторией в Пастеровском институте. Мечников работал там в течение следующих 28 лет, продолжая исследование фагоцитов.
Драматические картины «сражений» фагоцитов, которые рисовал Мечников в своих научных отчетах, были встречены в штыки приверженцами гуморальной теории иммунитета, считавшими, что центральную роль в уничтожении «пришельцев» играют определенные вещества крови, а не содержащиеся в крови лейкоциты. Мечников, признавая существование антител и антитоксинов, описанных Эмилем фон Берингом, энергично защищал свою фагоцитарную теорию. Вместе с коллегами он изучал также сифилис, холеру и другие инфекционные заболевания.
Выполненные в Париже работы Мечникова внесли вклад во многие фундаментальные открытия, касающиеся природы иммунной реакции. Один из его учеников – Жюль Борде – показал, какую роль играет комплемент (вещество, найденное в нормальной сыворотке крови и активируемое комплексом антиген – антитело) в уничтожении микробов, делая их более подверженными действию фагоцитов. Наиболее важный вклад Мечникова в науку носил методологический характер: цель ученого состояла в том, чтобы изучать «иммунитет при инфекционных заболеваниях… с позиций клеточной физиологии».
Когда представления о роли фагоцитоза и функции лейкоцитов получили более широкое распространение среди иммунологов, Мечников обратился к другим идеям, занявшись, в частности, проблемами старения и смерти. В 1903 г. он опубликовал книгу, посвященную «ортобиозу», или умению «жить правильно», – «Этюды о природе человека», в которой обсуждалось значение пищи и обосновывалась необходимость употребления больших количеств кисломолочных продуктов или простокваши, заквашенной с помощью болгарской палочки. Рекомендации Мечникова способствовали появлению популярного коммерческого способа изготовления кефира, однако ученый не получал за это никаких денег.