В 357 году Византий заключил союз с морскими городами, также стремившимися выйти из Второго морского союза. Их объединенный флот смог противостоять флоту Афин. Экономике Византия это пошло на пользу – избавившись от части вынужденных трат, город бурно развивался в течение полутора веков. В Византии был огромный рынок, где торговали товарами со всей Ойкумены; большое значение начала приобретать торговля рабами. Именно в этот период город стал приобретать очертания, дошедшие до наших дней.
Отказавшись от покровительства Афин, Византий остался приверженцем демократии, хотя гражданскими правами обладала сравнительно небольшая часть жителей.
Период процветания и относительного спокойствия сменился одной из самых драматических и интересных страниц истории этого города. Она связана с именем македонского царя Филиппа II. Во время фракийского похода Византий выступил союзником Филиппа, поскольку фракийцы были врагами Византия со дня его основания. После завоевания Фракии Филипп стал открыто стремиться к господству над проливами, и византийцы уже начали подумывать о возрождении союза с Афинами против Филиппа Македонского.
В 340 году до н. э. македонцы осадили город, воспользовавшись весьма выгодным обстоятельством – войска Византия участвовали в обороне союзного Перинфа. Благодаря мощным оборонительным сооружениям византийцы смогли удержать город во время неожиданного штурма. Несмотря на явный перевес сил, город не собирался сдаваться, надеясь на помощь союзных городов, а главное, афинского флота. Действительно, скоро в проливах появился объединенный флот Хиоса, Родоса и Коса, после подтянулись и афиняне. Филипп был вынужден снять морскую блокаду и отвести свои корабли.
Желая посеять в городе панику, Филипп каким-то образом сумел подослать «троянского коня». В город попало подложное письмо, из которого явствовало, что руководитель обороны Леон Византийский – изменник. Среди граждан произошел раскол, одни поверили клевете, другие встали на защиту Леона. Вероятно, этот военачальник пребывал в громадном напряжении и, не чувствуя в себе сил защищать свое доброе имя в суде, покончил с собой.
Войска Филиппа начали уставать от затянувшейся осады и все более скудной добычи от своих вылазок. Филипп Македонский был вынужден снять осаду и отказаться от идеи господства в проливах. Победа византийцев, сумевших отстоять свой город, существенно повысила его авторитет в союзе греческих городов.