В 336 году до н. э. в Эгах в присутствии гостей, съехавшихся со всей Греции на праздник бракосочетания дочери царя Филиппа с Александром I из Эпира, Филиппа – отца Александра – неожиданно убили.
Александр не был единственным претендентом на пустующий престол, но, получив признание и поддержку армии, он вскоре сметает со своего пути всех своих соперников. Александр принимается за прерванные труды своего отца. Эти деяния стояли на пороге открытия самой блестящей их славы – вторжения во владения великого персидского царя. Убийство Филиппа отсрочило нанесение удара, так как это сразу же лишило надежности основную базу армии, Македонию, а в таком предприятии, связанном с углублением в бескрайние территории Персидской империи, надежность тыла решала все.
Александр во главе соединённых сил Македонии, Греции и союзных фракийцев выступил в поход против персов. В мае 334 года до н. э. он переправился через Геллеспонт в Малую Азию в районе местоположения легендарной Трои.
Первое сражение с войсками персидских сатрапов произошло на реке Граник недалеко от Трои. В битве при Гранике отряды персидских сатрапов, преимущественно конные (числом до 20 тысяч), были рассеяны, персидская пехота разбежалась, а греческие гоплиты-наёмники были окружены и истреблены (2 тысячи взято в плен).
Едва выйдя за пределы Малой Азии из Киликии, Александр под Иссами столкнулся в сражении с персидским царём Дарием III в ноябре 333 года до н. э. Местность благоприятствовала Александру, огромное войско персов оказалось зажатым в узкой теснине между морем и горами. Битва при Иссе завершилась полным разгромом Дария, сам он бежал с поля боя, бросив в лагере семью.
Александр направился в Финикию с целью покорения прибрежных городов и лишения мест базирования персидского флота. Из городов Финикии только неприступный Тир, расположенный на острове, отказался признавать власть Александра. Однако в июле 332 года до н. э. после 7-месячной осады неприступный город-крепость пал после штурма с моря. С его падением персидский флот на Средиземном море перестал существовать.
После Финикии Александр продолжил путь к Египту через Палестину. Египет, вооружённые отряды которого были уничтожены в битве при Иссе, был сдан сатрапом Мазаком без всякого сопротивления. В Египте Александр пробыл полгода с декабря 332 до н. э. по май 331 года до н. э. Там он основал город Александрию, которая вскоре стала одним из главных культурных центров древнего мира и крупнейшим городом Египта. По преданию, в Ливийской пустыне он посетил оракул Амона.