Укрепившись достаточно на завоёванной территории, Александр решил углубиться в неизведанные для греков земли, в центральные области Азии, где персидский царь Дарий успел собрать новую огромную армию.
Летом 331 года до н. э. Александр форсировал реки Евфрат и Тигр и оказался на подступах к Мидии, сердцу Персидской державы. На большой равнине, специально подготовленной для действия больших масс кавалерии, македонян поджидал царь Дарий. 1 октября 331 года до н. э. состоялось грандиозная битва при Гавгамелах, в ходе которой войска персов и подвластных им народов были разбиты. Царь Дарий, как и в предыдущей битве, бежал с поля боя, хотя его отряды ещё сражались, и исход сражения был вовсе не определён.
Александр двинулся к югу, где древний Вавилон и Суза, одна из столиц Персидской империи, открыли ему свои ворота. Персидские сатрапы, потеряв веру в Дария, стали переходить на службу к царю Азии, как стали называть Александра. Началась новая, эллинистическая, эпоха в истории восточных государств.
В июле 330 года до н. э. к юго-востоку от Каспийского моря царь Дарий был убит в результате заговора своих военачальников.
Став властителем Азии, Александр изменился. Он перестал смотреть на персов как на покорённый народ и стал стремиться уравнять победителей с побеждёнными и соединить их в единую монархию.
Александр хотел жить с персами так, как их прежние цари. Против него было организовано несколько заговоров, в частности, в 330 и в 327 годах до н. э.
После смерти Дария местные правители в восточных сатрапиях распавшейся Персидской империи не спешили присягнуть на верность Александру, который, мечтая стать царём всего сколько-нибудь цивилизованного мира, оказался вовлечённым в длительную кампанию в Средней Азии, продолжительностью в 3 года (329–327 годы до н. э.). Боевые действия велись в Бактрии и Согдиане, на территории современных Афганистана, Таджикистана и Узбекистана.
В Согдиане Александр основал город Александрию Эсхата (ныне Худжанд). В Бактрии на древних развалинах он основал город Александрию в Арахосии (ныне Кандагар).
К 326 году до н. э. оставшиеся в живых жители Согдианы и Бактрии подчинились Александру.
Далее путь великого завоевателя лежал дальше на восток, в сказочную Индию.
Весной 326 года до н. э. Александр вторгся в земли индийских народов, покорил ряд племён, перешёл реку Инд в районе нынешнего Исламабада (Пакистан). Основные события в Индии протекали в районе Пенджаба, «пятиречья» – плодородной области в бассейне пяти восточных притоков Инда.