В 54 г. Клавдий умирает, став жертвой отравления. Во главе Рима становится шестнадцатилетний Нерон. Своими первыми советниками он делает Сенеку и префекта преторианцев Секста Афрания Бурра. Используя влияние на молодого императора, философ определяет всю политику Рима. Его влияние и богатство достигают пика, когда спустя год он получает должность консула-суффеката, позволявшую занять место какого-либо консула в случае его отстранения или смерти. В 59 г. Нерон убивает свою мать Агриппину и вынуждает Сенеку выступить в сенате с оправданием этого преступления. В результате отношения философа с императором ухудшаются. В 62 г. он подает прошение об отставке и отказывается от своего состояния в пользу Нерона. Тот не принимает это прошение, опасаясь за свою репутацию, тем не менее Сенека лишается всякого политического влияния и удаляется на покой. В этот период император сокращает полномочия сената, устраивает массовые казни, проводит конфискации имущества, что вызывает недовольство среди ближайшего окружения и приводит к заговору с целью его убийства и передачи власти аристократу Гаю Кальпурнию Пизону. В 65 г. заговор был раскрыт, начались аресты и пытки участников, один из которых указал на Сенеку как на соучастника. Философ отрицал свое участие в заговоре, но Нерон все равно приказал ему покончить с собой. Сенека умер, вскрыв себе вены в ванной, как нередко поступали знатные римляне.
Отношение к Сенеке в истории было неоднозначным. В ранней христианской традиции он пользовался уважением настолько, что даже была придумана его апокрифическая переписка с апостолом Павлом. Но были и те, кто отмечал противоречие между этическим учением и делами Сенеки. Ему ставилась в вину роскошная жизнь в Риме, его прошение во время изгнания на Корсику, вместо невозмутимого принятия судьбы, как это подобало бы мудрецу, лесть в отношении Нерона, от которого он зависел, и тому подобное. На самом деле тут нет противоречия, поскольку этическая философия для Сенеки была не сводом предписаний, а средством лечения души. Власть и богатство имеют обратную сторону – зависимость и угрозу потерять все вплоть до свободы и жизни. Сенека испытал на себе переменчивость судьбы. Она то возносит человека, то низвергает, и поэтому необходимо очень сильное средство для обретения душевного равновесия. Таким средством для него стала стоическая философия.