Из Строгановских вотчин «воевать Сибирь» отправился Ермак Тимофеевич. Походом Ермака в Сибирь (1581) начинается заселение русскими восточных частей Урала, явившееся продолжением заселения Приуралья. К концу XVII в. на Урале насчитывалось около 200 тыс. русского населения.
Вхождение Урала в состав Российского государства дало мощный импульс его социально-экономическому и культурному развитию. С XVI в. на колонизируемых территориях в качестве опорных пунктов, своего рода военно-транспортных центров строятся первые города, прежде всего на пути из Москвы в Сибирь (этот путь исторически проходил от Москвы через Ярославль, Вологду, Великий Устюг, Кайгород, Чердынь, перевалив через Уральский хребет, по рекам Лозьве, Тавде к Тобольску). Получают развитие ремесла и торговля.
Древней столицей Урала называют Чердынь. Как город Чердынь впервые упоминается в Вычегодско-Вымской летописи в 1451 г., когда в земли коми-пермяков был направлен представитель великого князя московского Василия II. В 1455 г. русский епископ Питирим предпринял первую попытку христианизации чердынцев, которую благополучно завершил другой епископ – Иона. В это же время возник древнейший на Урале Чердынский Иоанно-Богословский монастырь, ставший опорным пунктом русских. Чтобы окончательно закрепиться на Урале, Иван III в 1472 г. направляет в эти земли специальное войско, в результате похода которого «пермские городки» и Чердынь в том числе были заняты русскими войсками. Этот год считают временем Чердыни русской. Город имел укрепление для защиты от набегов пелымских вогуличей.
Чердынь была административным, военным, религиозным центром Перми Великой. В XVI в. здесь был сооружен первый на Урале кремль. В XVIII–XIX вв. Чердынь была крупной перевалочной базой. Через Чердынь на Печору везли хлеб и другие товары, а из Печоры – рыбу, пушнину, точильный камень.
Продвижение в Сибирь требовало новой дороги, более удобной и короткой. Ею стал открытый Артемием Бабиновым путь от Соликамска до Верхотурья, который на последующие двести лет стал единственным маршрутом, соединявшим Европу с Азией, по которому через Уральские горы, тайгу и реки везли царские указы, денежную казну, проезжали почтовые кареты и научные экспедиции. После строительства Бабиновской дороги Чердынь утратила свое значение главного форпоста на пути в Сибирь.